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新冠Delta感染性为何强?

admin2022-11-25170

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以下文章泉源于Nature Portfolio ,作者Nature Portfolio。

研究职员正在起劲剖析新冠病毒的生命周期,看看它有哪些逃逸免疫系统的招数 | 图源pixabay.com

撰文 | Megan Scudellari

新冠病毒(SARS-CoV-2)有着很纷歧般的 “糖衣”。

“太惊人了。” Rommie Amaro 盯着她为新冠病毒标志性刺突卵白做的盘算模拟说道。这些刺突卵白重新冠病毒的外面突起,包裹在一种叫做聚糖(glycan)的糖分子之中。

“若是它包裹在这些聚糖中,那险些就无法识别。” 加州大学圣迭戈分校的盘算生物物理化学家Amaro说。

为了伪装,许多病毒都市用聚糖包裹外面卵白,就像披着羊皮的狼,逃过人体免疫系统的监视。去年,Amaro的实验小组与互助者基于结构和遗传学数据,行使超级盘算机举行逐原子渲染,对这层 “羊皮” 举行了迄今精度最高的可视化。2020年3月22日,她在推特上宣布了模拟效果。还不到一个小时,一位研究职员在谈论中问道,从刺突卵白顶部突出的无包裹裸露环状结构是什么?

Amaro被问倒了。但10分钟后,得克萨斯大学奥斯汀分校的结构生物数学家Jason McLellan回复道,这个裸露的环状结构是一个受体连系结构域(RBD),是刺突卵白与人细胞外面受体连系的三个区域之一。

泉源:Structural image from Lorenzo Casalino, Univ. California, San Diego (Ref. 1); Graphic: Nik Spencer/Nature

在Amaro的模拟中,当RBD上升到这团圆糖的顶部时,两个聚糖会突然将其锁住,就像自行车的撑脚架一样。若是Amaro改变盘算机模子中的聚糖,RBD就会坍毁。McLellan的团队想法在实验室举行了同样的实验。到2020年6月,这些互助者已经报道称,改变这两个聚糖会降低刺突卵白与人细胞受体的连系力 [1]――之前从未在冠状病毒中发现过这种作用,McLellan说。剪掉这两个聚糖或能降低新冠病毒的熏染性,Amaro说,惋惜研究职员尚未找到这么做的方式。

自新冠疫情泛起以来,研究职员已经对该病毒若何熏染细胞有了详尽的熟悉。通过剖析整个熏染历程,研究职员希望依附改良的疗法或疫苗抑制熏染,同时搞清晰Delta等最新毒株的流传力为何会上升。

已往19个月的不懈起劲,加之数十年的冠状病毒研究,我们正逐渐解开新冠病毒是若何一步步侵入人体细胞的。研究职员确定了新冠病毒能以出人意料的气力捉住人体细胞,尔后立刻遁形的要害顺应机制。随后,新冠病毒脱离细胞时又会使出要害一招,令其病毒颗粒能继续熏染更多人体细胞。这是新冠病毒用来迅速流传、夺人性命的一些招数。帝国理工学院病毒学家Wendy Barclay说:“这是新冠病毒难以停止的缘故原由。”

泉源:Hui (Ann) Liu, Univ. Utah; 图:Nik Spencer/Nature

蓄 “刺” 待发

一切从刺突卵白最先。每个新冠病毒颗粒(virion)的外面有24-40个随便排列的刺突卵白,这些刺突卵白是病毒与人细胞融合的要害 [2]。与流感病毒等其他病毒外面的刚性融合卵白相比,新冠病毒的刺突卵白异常天真,能在三个点像铰链一样流动,德国马克斯・普朗克生物物理学研究所生物化学家 Martin Beck 和同事在2020年8月揭晓的一项研究中指出 [3]。

云云一来,刺突卵白就能随便掉头、摇晃、转动,这有利于它对细胞外面举行扫视,或是用多个刺突卵白与一小我私人体细胞相连系。现在其他冠状病毒尚无类似实验数据,但由于刺突卵白序列在演化上高度守旧,可以推测所有冠状病毒都具有这一特点,Beck说。

新冠病毒颗粒的冷冻电镜断层扫描成像。(比例尺30纳米。)泉源:B. Turo��ová et al./Science

研究职员在疫情早期就证实了新冠病毒刺突卵白的RBD能与ACE2受体连系。ACE2受体是一种常见的卵白,普遍漫衍于人类喉部和肺部的大部门细胞外面。这个受体照样导致严重急性呼吸系统综合征的SARS病毒(SARS-CoV)的入胞点。然则,新冠病毒与ACE2的亲和力更好,估量是SARS病毒的2-4倍 [4],这是由于RBD的多种转变能稳固其与病毒连系的热门位置 [5]。

危险的新冠病毒变异株容易在刺突卵白的S1亚基上携带突变,S1亚基包罗RBD,并认真病毒与ACE2受体的连系(刺突卵白的S2亚基则能促进病毒外膜与宿主细胞膜的融合。)

以Alpha变异株为例,它在刺突卵白序列上有10个突变,导致RBD更有可能保持 “向上” 的状态 [6]。“这能让病毒更易进入细胞。” 美国北卡罗来纳州杜克人类疫苗研究所的结构生物学家 Priyamvada Acharya 说。Acharya正在研究刺突卵白的突变。

现在Delta变异株正在天下各地流传,它在S1亚基上有多个突变,包罗RBD上的3个突变,这3个突变似乎不仅能提高RBD与ACE2的亲和力,还能提高其逃逸免疫系统的能力 [7]。

限制入口

病毒刺突卵白与ACE2连系后,宿主细胞外面的其他卵白就会启动病毒外膜与细胞膜融合的历程。

泉源:Janet Iwasa, Univ. Utah;图:Nik Spencer/Nature

SARS病毒会行使两个宿主卵白酶中的一个入胞:TMPRSS2(读作tempress two)或组织卵白酶L。TMPRSS2的入胞途径更快,但SARS病毒经常通过核内体侵入,核内体是一种脂质包裹的囊泡,这个途径依赖组织卵白酶L。不外,若是病毒颗粒从这一途径进入,就会被抗病毒卵白逮个正着。

新冠病毒之以是差异于SARS病毒,就在于它能更快地行使TMPRSS2。TMPRSS2是呼吸道细胞外面大量存在的一种酶。TMPRSS2会先酶切刺突卵白S2亚基上的一个位点[8]。这个剪切点会露出一串疏水性氨基酸,露出后的疏水性氨基酸会迅速嵌入最近的膜中――即宿主细胞膜。随后,睁开的刺突卵白会折叠起来,像拉链一样,迫使病毒外膜与细胞膜融合。

新冠病毒与细胞融合历程的动画展示。泉源:Janet Iwasa, University of Utah

随后,新冠病毒将基因组直接注射到宿主细胞内。通过接纳这种弹簧式的侵入方式,新冠病毒比SARS病毒的熏染更快,而且不会被核内体逮住,Barclay和她在英国帝国理工学院的同事在4月揭晓的一项研究中形貌道 [9]。

新冠病毒能行使TMPRSS2实现快速入胞,注释了为何疟疾药物氯喹一最先在实验室研究中显示优越,但在治疗COVID-19的临床试验中无效 [10]。原来氯喹行使的细胞完全依赖组织卵白酶实现核内体侵入。“新冠病毒在人类气道中流传和复制时不会用到核内体,以是氯喹这种核内体滋扰药物在真实人体中效果就不大了。” Barclay说。

这一发现还指出,卵白酶抑制剂是一种很有希望的治疗选项,可以防止病毒行使TMPRSS2、组织卵白酶L或其他卵白酶进入宿主细胞。camostat mesylate 是一种TMPRSS2抑制剂,日本已将其批准用于治疗胰腺炎。这种抑制剂能阻断病毒进入肺部细胞 [8],但无法在开端临床试验中提高病人的治疗转归 [11]。

“依我看,我们应当将这种卵白酶抑制剂作为广谱抗病毒药物,防止新的疾病生长为大盛行,将其停止在萌芽阶段。” 德国灵长类研究中央熏染生物学部主任 Stefan P hlmann说。P hlmann向导开展了ACE2连系和TMPRSS2途径的研究。

致命竞争

接下来的熏染步骤就没那么清晰了。“进入细胞之后就有许多黑箱。不确定性和种种假说也更多了。” 美国犹他大学的化学家 Janet Iwasa 说。Iwasa正在制作一个注释新冠病毒生命周期的带注释的动画。

就在新冠病毒将RNA基因组注射到宿主细胞后,细胞质核糖体会将两个病毒RNA片断翻译成氨基酸长链,这些氨基酸长链再被切割出16个卵白质,包罗许多介入RNA合成的卵白质。随后会发生更多的RNA,这些RNA编码26个已知的病毒卵白,包罗用来制造新病毒颗粒的结构卵白(好比刺突卵白)和其他协助卵白。这样,病毒就能大量发生其自身的信使RNA(mRNA)拷贝,但它还需要细胞机械来将这些mRNA翻译成卵白质。

新冠病毒有许多将细胞机械占为己用的战略。病毒学家Noam Stern-Ginossar和她在以色列魏茨曼科学研究所的团队重点研究了新冠病毒抑制宿主mRNA翻译、促进自身mRNA翻译的三种机制。虽然这三种机制并非新冠病毒所独占,但这些作用的连系、速率和水平看来确实是唯一无二的,Stern-Ginossar说。

第一,新冠病毒会祛除竞争对手:病毒卵白Nsp1是新冠病毒抵达时首先被翻译的卵白之一,它会把宿主卵白质招募起来,系统性地切割所有不带病毒符号的细胞mRNA。若是Stern-Ginossar的团队将同样的病毒符号放在宿主mRNA的末尾,这个mRNA就不会被切割 [12]。

第二,熏染会让细胞内所有卵白质翻译削减70%。Nsp1依然是作怪分子,这一次它能阻断核糖体的入胞渠道,让mRNA无法进入,两个研究团队划分得出了以上结论 [13,14]。剩下不多的翻译能力全被用来翻译病毒RNA,Stern-Ginossar说。

第三,新冠病毒会关闭细胞的预警系统。这有许多方式,但 Stern-Ginossar 的团队发现了新冠病毒的一个明确机制:病毒让细胞mRNA无法脱离细胞核,包罗提醒免疫系统注重熏染的卵白质的指令。另一个团队证实了这个效果,再次将矛头指向Nsp1:这个卵白似乎会壅闭脱离细胞核的通道,一个不让逃走 [15]。

由于基因转录本无法脱离细胞核,因此受熏染的细胞不会释放许多滋扰素――滋扰素是提醒免疫系统注重病毒的信号卵白。新冠病毒关闭这一预警系统的速率尤其快:和其他呼吸道病毒相比,包罗SARS病毒和呼吸道合胞病毒,新冠病毒熏染后诱导的滋扰素水平显著降低 [16]。今年6月,研究职员报道了Alpha变异株的突变似乎能更有快地削减滋扰素的发生 [17]。

“新冠病毒显著是个动作很快的病毒,具有异常怪异的能力,能从源头上扰乱免疫系统识别病毒和抵制熏染的能力。” Stern-Ginossar说。等到免疫系统真正发现有病毒时,病毒数目已经太多了,致使免疫应答卵白有时会比平时更快地充斥在血液中,而这可能对人体有害。临床医生在疫情很早就发现,有些生长成重症的COVID-19患者除了受到病毒自己的袭击外,太过激活的免疫应答也造成了一定危险。一些经证实有用的疗法专门抑制这种免疫应答。

最强刷新王

新冠病毒接受宿主细胞翻译后,它就最先喧宾夺主了,朝着有利自己的偏向放肆刷新细胞内部和外面。

首先,一些新制造的刺突卵白会抵达宿主细胞外面,突破宿主细胞膜。它们还会在那里激活一条宿主钙离子通道,在细胞外面排泄一层脂肪膜――肌肉细胞等自然融合的细胞上也会发现这种膜。这时,受熏染细胞与表达ACE2的相邻细胞融合,生长为最多包罗20个细胞核的单个大叫吸道细胞。

表达新冠病毒刺突卵白(绿色)的细胞内可见融合细胞结构(合胞体)。蓝色为细胞核,红色为细胞骨架。泉源:Mauro Giacca

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这些融合结构被称为合胞体(syncytia),HIV和单纯疱疹病毒等病毒熏染会诱导形成合胞体,但SARS病毒就不会,伦敦国王学院的分子生物学家 Mauro Giacca 说。Giacca向导的团队在4月揭晓了这项研究效果 [18]。他的假设是,形成合胞体能让受熏染细胞存活更长时间,制造更多病毒颗粒。“这不是一个会肇事逃逸的病毒。” 他说。“它会一直存在。” 中国医学科学院研究员孙强向导的另一支团队发现,新冠病毒熏染的一些细胞甚至会与淋巴细胞形成合胞体,淋巴细胞是人体自身的免疫细胞[19]。这实在是肿瘤细胞的免疫逃逸机制,而非病毒的机制,提醒我们受熏染细胞会捉住周围的免疫细胞并与之融合,易如反掌地逃过免疫系统的侦查。

细胞内部的转变就更多了。内质网(ER)是介入卵白合成与转运的平面膜系统,和其他冠状病毒一样,新冠病毒会将又长又细的内质网酿成一个具有双层膜的球体,就似乎内质网在吹泡泡一样。这些双层膜囊泡(DMVs)或许能为病毒RNA提供一个复制和翻译的避风港,珍爱其不被细胞内的自然免疫传感器发现。固然,这个假说仍有待验证。

介入制造DMVs的卵白或许是很好的药物靶点,由于它们对病毒复制似乎起着不能或缺的作用。好比,TMEM41B这种宿主卵白必须被用来调动胆固醇和其他脂质来扩大内质网膜,以便所有病毒因素都能进入其中 [20]。“把TMEM41B拿走会对熏染发生很大影响。”介入这项研究的得克萨斯大学医学部的新冠病毒研究员Vineet Menachery说。此外,新冠病毒跨膜卵白Nsp3也可作为药物靶点:它会在DMVs上形成冠状孔,将制造好的病毒RNA转运出去 [21]。

大部门具有外层膜(即包膜)的病毒获得这一特征的方式是直接在细胞边缘组装,并在脱离的路上选择一些细胞自己的质膜。但新制造好的冠状病毒卵白会选择另一个途径。

多年来的证据已经解释,冠状病毒会通过高尔基复合体转出细胞。高尔基复合体是具有邮局功效的细胞器,能将分子包在膜内,运送至细胞其他部位。病毒会在那里从高尔基体膜形成一个脂质包膜;新形成的病毒颗粒再在高尔基囊泡中转运到细胞外面,并排泄到胞外,美国约翰斯・霍普金斯大学病毒学家、生物学家 Carolyn Machamer 说。Machamer研究冠状病毒已经有30年了。

但在去年12月,美国国家心脏、肺和血液研究所的细胞生物学家Nihal Altan-Bonnet和她的同事报道,他们发现了冠状病毒会通过溶酶体脱离细胞――溶酶体是细胞的垃圾桶,拥有许多能剖析细胞因素的酶 [22]。阻断基于高尔基体的排泄途径似乎不会影响释放的熏染病毒数目,Altan-Bonnet说。她团队的证据 [22] 显示,病毒卵白在内质网出芽形成包膜,再占用溶酶体脱离细胞。现在,该团队正在检测阻断溶酶体出胞历程的抑制剂是否能成为潜在的抗病毒药物。

无论是通过高尔基体照样溶酶体脱离细胞,都比通过质膜出芽要慢、效率也更低,以是研究职员不明了新冠病毒为什么会这么做。Machamer推测,相比质膜,来自高尔基体或溶酶体的包膜的脂质组成似乎对新冠病毒更有利。“若是我们能更好地明白这个部门,就有很大的时机找到新的抗病毒疗法。” 她说。

最后一切

在脱离细胞时,另有一步让这个病毒成为感染王:在有5个氨基酸的位点举行快速切割能让该病毒准备好攻击下一个目的。

其他冠状病毒在刺突卵白S1和S2亚基的毗邻处只有一个精氨酸,新冠病毒却有5个连着的氨基酸:脯氨酸、精氨酸、精氨酸、丙氨酸、精氨酸。“由于这个位点异常特殊,我们就盯着它,最后发现这个位点确实是侵入肺部细胞的要害。”P hlmann说。2020年5月,他和同事报道了名为弗林(furin)的宿主细胞卵白能识别并切割这个氨基酸链,而且这种切割对于新冠病毒快速进入人肺部细胞是 “至关主要的” [23]。

这不是研究职员第一次在病毒上发现弗林切割位点;致病性很高的禽流感病毒也有这个位点,Barclay说。当一位同事把培育的自然失去弗林切割位点的新冠病毒变异株给到Barclay时,她的团队发现熏染该毒株的雪貂比熏染大盛行毒株的雪貂脱落的病毒颗粒更少,而且不会将病毒传给周围的动物 [9]。正当Barclay的团队准备在2020年9月的预印本论文中报道该效果时,荷兰的一项研究也发现,拥有完整弗林切割位点的冠状病毒进入人气道细胞的速率比没有弗林切割位点的更快 [24]。

研究职员推测弗林会在病毒颗粒组装历程中或是释放前切割该位点。这个时间点注释了新冠病毒为何会通过高尔基体或溶酶体脱离细胞,芝加哥洛约拉大学的病毒学家 Tom Gallagher 说。“这个病毒一经组装就会移动到周围都是弗林卵白酶的细胞器中。”

通过剪切S1和S2亚基之间的毗邻键,弗林酶切让病毒颗粒的刺突卵白松开,以便它们在进入细胞时对TMPRSS2的二次切割发生反映,这次切割露出出的疏水性区域会快速将自己嵌入宿主细胞膜内,Gallagher说。若是刺突卵白没有被弗林卵白预先切开――有时也不会被切开――它们就会绕开TMPRSS2,通过更慢的核内体途径进入细胞,或是基本不进入细胞。

Alpha和Delta变异株的弗林切割位点都发生了转变。Alpha变异株将原本的脯氨酸替换成组氨酸(P681H);Delta变异株则替换成了精氨酸(P681R)。这两个转变都市削减序列的酸性;而且氨基酸链碱性越强,它们被弗林识别切割的效果也更好,Barclay说。“我们的假设是,这体现出新冠病毒的转达能力增强了。”

更多弗林酶切意味着更多刺突卵白准备好进入人体细胞。SARS病毒只有不到10%的刺突卵白做好了这种准备,Menachery说。Menachery的实验小组一直在量化这些做好准备的刺突卵白,但研究功效尚未揭晓。对新冠病毒来说,这个比例上升至50%,而Alpha毒株跨越了50%,该团队发现,在感染性很强的Delta毒株中,75%以上的刺突卵白准备好继续熏染人体细胞。

走向未知

科研界实在才刚刚最先明白新冠病毒。一些要害的未知数还包罗:与每个刺突卵白连系所需的ACE2受体数目;S2位点事实是何时被TMPRSS2切割的;病毒外膜与细胞膜融合所需的刺突卵白数目,McLellan说,而这些还只是入胞的问题。2020年4月,加州大学旧金山分校的一个团队判定出了新冠病毒与人类卵白质相互作用的至少332种方式 [25]。

想要遇上这个快速变异的病毒很不容易。但专家一致以为,迄今发现的主要是变异与病毒流传速率的相关性,而不是与病毒对宿主危险的相关性。7月的一项研究报道,Delta变异株在肺部和喉部的生长速率比之前的变异株快许多 [26]。

然则,现在还不确定Delta携带的突变若何以这种方式为其毒力加码,Stern-Ginossar说,“许多实验室正在勉力回覆这些问题。”

原文以How the coronavirus infects cells ― and why Delta is so dangerous 题目揭晓在2021年7月28日的《自然》的新闻特写版块上,由施普林格・自然上海办公室认真翻译,《知识分子》获权转载。

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25. Gordon, D. E. et al. Nature 583, 459�C468 (2020).

网友评论

3条评论
  • 2021-12-05 00:02:23

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